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学术冰桶

杨小平教授于医学院开展讲座

发表人:曾思瑶 向夏雨 肖婷发表时间:2018-12-13浏览次数:

   

      

  

      主讲人介绍:杨小平教授,南开大学博士,二级教授,博士生导师,湖南省“百人计划”获得者,湖南省重点实验室主任,湖南省湖湘人才创新团队负责人。曾在美国高校连续工作13年。主要从事肿瘤药理及靶向药物研发工作,在Chem Rev(影响因子52.613), JACC(影响因子16.834),Clin Can Res(影响因子10.199)等杂志发表SCI研究论文多篇,获得国际专利及中国专利3项。研究课题受得国家科技部重大专项骨干课题和国家基金委面上项目等资助。指导的研究生多次获国际学术会议奖励及国家奖学金,指导本科生创新团队获得国家级及省级创新课题资助,并在全国大赛中获奖。

  

  

主持人:欢迎大家来到本次精勤讲堂之“靶向药物的研发及临床应用”,我们很荣幸地邀请到了杨小平教授为我们讲解,同时大家有什么疑问也可以现场进行解答。下面有请杨教授!

   

      杨小平:同学们,大家晚上好,今天是周五,由于外面很寒冷,刚才联系我的同学告诉我,今天来的同学可能不会很多,但是一到现场发现这么多同学都冒着寒冷的天气来参加这个活动,我非常的高兴,也非常感谢我们医学院团委创新创业部门举办这样一个非常有意思的活动。刚才主持人介绍了我的基本情况,我是在2014年从美国科罗拉多大学回来的,四年全职围绕我们医学院,把我以前在国际上做的一些取得了一些小小的成绩的工作带回来。今天的这个讲座,我主要是想把我们这个靶向药物这一块的研究的一些进展先给8大家初步介绍一下,这个内容不适合太深奥地介绍。PPT是由我们团队的王志仁博士帮我准备,他今天由于时间关系没有来。

   

那今天我给大家介绍的是有关于靶向药物的研究进展,大家也都知道现在国家提倡我们大学生参与创新创业这样一个相关的活动,那么对于这个靶向药物的研究,实际上是对于我们医学和药学领域非常热门的一个话题。所以说我们实验室,在我回来的时候,我们医学院有少量的药研发的老师,但是,没有形成比较好的替对,也没有这样一个团队,那么我来了以后就把大家组织起来,在去年获批了湖南省省重点实验室、小分子靶向药物研究与创制的重点实验室进行研究工作。这个实验室的获批不光对我们整个学校药物研发起到一个非常强的推动作用,也让我们医学院在药物研发这个领域上一个新的台阶,对在座的各位同学提供很多的机会来参与我们这个重点实验室项目的一些工作。前面的同学刚才也已经介绍了我们这个重点实验室,不单是我们自己要做研究,而且我们要把在座的同学更多的吸收到我们这个活动中去。这样大家不但在平时理论学习方面有很大的进步,同时也能在参与研究和研发相关活动的过程中,使得我们理论和实际结合起来。这是一个非常好的有意义的平台。我们这个重点实验室对我们全校是开放的,只是我们医学院药学系的同学参与比较多。同时我们创新团队也接纳了临床医学同学的创业团队,前面提到的有几个同学拿到了国家的奖,也是我们临床医学的几个同学在我们实验室做出的成果。今天由于时间关系,我进入主题,给大家介绍一下我们小分子靶向药物到底是干什么,怎么干,我们现在是要往哪方面着力。王志仁博士是我们团队的,他在中山大学获得博士学位,也在美国加利福利亚加州大学工作了半年多时间,现在和我们团队一起。我们这个重点实验室总共有三十三的PI,我们这个团队在不断扩大,总共有四个研究方向。大家可以在网上搜一下,能够找到我们这个网页,有我们这个重点实验室的介绍。

   

实际上我们今天相当于对大家进行一个科普。既然讲到靶向药物,什么叫靶向药物?这是大家需要知道的,另一个,靶向药物有哪些?它的代表性药物是什么情况,同时我们要了解一下靶向药物面临哪些问题等待在座的你们去解决,我们这个靶向药物在临床应用的时候要采取一些什么手段和方法,靶向药物才能真正正确的被使用。今天想用这点时间跟大家分享一下这些内容。

   

我们在提出靶向药物这个概念的时候,先要知道靶向药物在这之前在我们整个治疗之中用到的方式和方法,实际上肿瘤影响着很多家庭,现在在我们国家发病率很高,死亡率居高不下,尽管我们采取了很多手段和方法。整个的治疗我们可以粗略的分为五大类。一个是手术治疗,这个是可以理解的,通过检测发现肿瘤的位置,然后我们用手术的方法把它切除,这是一个经典的且有效的方法,但是大家要知道很多情况下这种治疗是没办法进行的,一种情况是病人肿瘤发生的位置,你手术去切的时候没有办法达到。第二种情况是一旦肿瘤病人到晚期的时候,肿瘤非常大,这个时候就没办法切除。尽管手术治疗是常用的一个方法但也有很多限制。除了这个以外,我们还有化疗细胞药物,就是化学治疗,用化学方法来杀灭一些肿瘤细胞。第三个是放疗,通过放射的方法去把肿瘤医治。第四个是通过免疫的方法来治疗的免疫治疗。还有一个通过特异性抑制肿瘤生长关键途径的靶向治疗。

   

靶向治疗实际上就是在我们前面发展的基础上慢慢延伸 ,通过我们分子生物学对肿瘤发展机制深入了解的基础上,产生了靶向治疗这样最新的一个概念。所以对于靶向治疗来讲,我们要做这个研发的话,首先要对肿瘤的发展、起因和分子机制要做的很清楚,就是清楚分子药理学。分子药理学实际上就是解决我们以前对病因不是很清楚、盲目地杀灭肿瘤的问题。传统的化疗有很多的缺点,一个是非特异性的杀伤,另一个是它会产生耐药性,使用过后肿瘤再也不会对药物产生同样的影响。这是由于药物与病人接触后,病人的肿瘤细胞会产生一些对抗药物的作用。同时还有个问题就是传统的化疗药物的药效没有达到一个水平,治疗效果达到一定程度后它就再也不能作用了。实际上它的机制跟耐药是有一定关联的,但不完全一样。还有某些肿瘤的治疗比较困难。这是化学药物的一个困境。还有一个是化学药物的毒副反应,这是在化疗药物和治疗药物里面非常突出的一个问题。我们隔壁就是省肿瘤医院,你们可以经常看见一些病人,他们的头发是脱了的,一般情况是他们在用一些化学药物,让人脱发。还有一个就是腹泻,这都是化学药物在使用时非常严重的一个问题。这导致了病人的生活质量降低,寿命延长效果不理想。这是传统药物非常大的一些问题。针对传统化学药物的一些问题,学者一直在研究这些问题的产生以及我们有什么更好的办法对肿瘤进行治疗。所以,后来弄明白了病的作用机制之后,人们就发现了一些新的治疗手段,即从分子水平来对抗肿瘤的发展。这就与传统的化学药物有很大的差别。靶向药物出现以后,现在获批的一些药物越来越倾向于靶向治疗。

   

什么叫靶向药物,这里有一个概念:能够选择性的杀伤肿瘤细胞。因为肿瘤细胞和正常细胞两个之间没有根本性的区别,都是细胞。区别就在于他们之间的生长机制不同。肿瘤细胞的生长是没办法控制的,正常细胞的生长是可以控制的。肿瘤一旦发生后就没办法控制,实际上就导致了问题,一个是它吸收大量的营养,人吃的营养全部被肿瘤细胞给吸收掉了,它吸收营养的能力比正常细胞强的多。这就是为什么肿瘤病人到后期的时候会消瘦,即使你不用药这个肿瘤病人也会消瘦。这是一个原因,另一个是肿瘤细胞一旦发展后会堵塞很多血管,堵塞之后,比如肺癌病人会有呼吸困难的症状。还有一个重要原因是肿瘤会转移。肿瘤如果待在原位没有生长,不堵塞血管的话,病人可以带瘤生存,肿瘤在那里不动不会对病人生命造成威胁。所以肿瘤的转移也是一个很重要致病的原因。靶向药物就是能够选择性地杀伤肿瘤细胞。他还有一个传统药物没办法达到优点,就是他的用药量非常低。比如我们实验室目前可以做到纳摩尔级,甚至更低的实验浓度。这样病人在使用的时候药丸就很小能够产生的副作用也很小,这是靶向药物第二个非常重要的优点。第三个,它具有特异性。任何一件事情的优点和缺点是相辅相成的,不是所有的好都是好,所有的差都是差。它的特异性就是能够对一些病人进行治疗。举个例子,比如乳腺癌,不同的病人可能都是乳腺癌,每个病人的致病机制不一样,我们就需要用不同的靶向药物来治疗不同的病人。这个概念叫个性化治疗,意思是同一种病不同病人产生的原因不一样,需要用不同的治疗手段和靶点来处理。药只需能对肿瘤分子本身的特异性分子起作用,极大提高了药的作用效果。同时它对耐药性的细胞产生杀伤作用。比如前面一段时间你用化学药以后你再用靶向药物来处理,它对一些耐药的细胞有产生特异性的功能。大家可以看到这个药物发展的历史,实际上出现这样一个靶向的治疗和个性化是在21世纪,就是我们2001年以后才慢慢兴起的。实际上,肿瘤真正的比较大的出现是在上个世纪40年代。在这之前,全世界的肿瘤病人还是非常少的。我后面会稍微提一下环境对病的发生是非常严重的问题。   

   

 那么这就回到了我们主题。这个靶向治疗是个什么概念呢,它就是利用一种特异性的载体将药物或者其他的能够杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位上去,把药物作用和治疗效果尽量限制在特定的肿瘤细胞或者靶细胞或者组织或者器官里面。对于正常细胞,组织和器官尽量不影响,从而提高药效,减少毒副作用的一个方法和手段。这是我们靶向药物的一个思想和中心理论。道理你们听起来可能很简单,但实际上这是由很多科学家摸索出来的,大家有机会可以到我的实验室去研究。在座的好像有同学已经在参与我们实验室的工作。你们就可以知道实际上做药物研发是一个漫长的过程,不是那么简单,不是一下子一个药就能出来。从最先开始到慢慢成药,二十个亿美元。但是我们可以采取不同的手段和方法来切入,这里面是一些研发的技巧,我们后面有机会给大家进一步分享。   

   

靶向药物治疗层次比较初级的,就是器官靶向。比如说我们有特异性的治疗肺癌,我们可以用吸入式的,把药附着在一个气体里面,通过这个气体把这个药吸入到肺里,那么肺癌就可以得到医治,但是没有影响到其他器官,这就是器官医治。再比如说膀胱肿瘤,我们可以通过尿道灌入到病人的膀胱里面去。但是这个器官治疗还是不理想,你会影响到整个的功能,尽管你是特异性的达到膀胱里面,但是膀胱里面还是有正常的细胞。你如果把这种细胞也杀掉以后,你就影响了膀胱的整个功能,尽管对其他器官没有影响,但是对膀胱本身有影响。那个吸入式的也是一样的。你吸入到肺里面去,对肺本身来讲尽管有肿瘤,在发病初期还是大量的正常细胞,吸入以后,还是对肺的正常功能有影响。这是最初的器官靶向,还不是很理想,但是会产生一定的效果。但它毕竟不像其它的系统性的治疗。器官靶向比这个系统性治疗就某种意义上说是提高了很多效果。

   

那么除了器官靶向之外还有第二层叫细胞靶向。针对不同类型的细胞,有上皮细胞,表皮细胞,单核细胞和巨核细胞。不同的细胞类型,我们也可以进行针对性治疗,达到相应的目的。但是这个细胞靶向也不是太理想,因为细胞靶向没找到肿瘤和细胞的根本性区别。实际上最理想的是分子靶向,分子靶向概念是针对肿瘤细胞特有的受体,关键基因和调控因子,作为靶点进行治疗。这样就是找到了正常的细胞和肿瘤细胞根本性的区别。通过这样的手段来抑制肿瘤细胞的生长,我们叫做分子靶向。这也是我们实验室长期的目标:找这个分子,我们再进行合成。分子靶向治疗就是在分子水平上对致癌的位点进行针对性治疗。药物进入体内以后,与致癌的位点特异性相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡。分子靶向我们又把它称之为生物导弹。药物靶向的效果取决于药物本身的一个特点。   

   

还有一个,肿瘤里面存在这样一个分子,有的同学可能关注到了,肿瘤发生之前我们要取样,来表征它的分子,是哪些蛋白和分子高了,我们就针对地来进行治疗。这就是我们早期治疗的一些特点。这些肿瘤早期的分子可能很多很多,我们怎么去找到这个特异性的生物标志物来进行治疗。我们理想的肿瘤治疗的靶点有以下特征:一个是对恶性的表型具有非常重要的分子。这个靶点要是非常重要的而不是仅有很小的影响,不然还是不理想。另一个就是要在非常重要的组织和器官中没有明显的表达。再就是说它具有分子相关性。就是它跟疾病的发生发展有一定的关联的,在临床标准中能够检测得到。比如病人去治疗的时候医生会给病人开一张单子说”你去我们病理科取一个标本去检测”,我们这个靶点要能检测得到。但是我们本身来讲,生物标志物也是现在很热门的一个领域,我也是湖南省生物标志物委员会的一个常理。我们在整个湖南省以至全国范围来探讨那些靶点我们能都通过化学和生物方法能都检测的到。最理想的是能够通过体液比如內液、汗液、尿以及血液能够检取得到的。这样的标志物是最理想的,全世界很多很多人在找,我们现在有一定发现但都不是太理想。最理想的还是肿瘤本身。但是肿瘤取样是不好取的。病人本身就受伤了一次,尤其是那些部位很隐蔽,肿瘤比较小的时候你没办法取,还有一个就是你取的时候,我们现在可通过一定的手段找到肿瘤的位置,但是,不是那么准。有的肿瘤本身就只有这么大,用手术刀做手术,取的不一定就是这个肿瘤部位,很有可能就带了很多的normal tissue,即正常的组织。所以说原来的那个检测,存在很多的弊端。我们现在在寻找,例如通过血液和其他的体液的方法,去寻找这样的生物标志物,但是确实有很大的难度,参加我们实验室的工作的同学就知道,做一个研究不容易,他要与临床的接轨有明显的相关性。这是一个理想的肿瘤的靶点需要达到的特征,跟大家举个例子,就是EGFR,这是我们现在用的运用比较广泛、效果比较好的一个靶点的药物,中文名字是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)是国家现在用的靶向药物治疗里面非常成功的药物。大家可以看到在不同的治肿瘤类型药里面都有EGFR,而且它的药效表达比较高。因此,这个靶点是我们迄今为止用的比较好的。它一旦发生高表达的时候,它的一些特征,还有肿瘤本身就有的一些特征,比如说,容易侵入。容易侵入是什么概念呢?就是容易转移,而且它还发生在疾病的晚期,就是advanced state。它的高表达,使得治疗的效果越到后面越差。而且,如果是高表达的话,这种肿瘤对后面的化疗或者放疗,还是后面的任何治疗都是有抵抗效果的,就是说用化疗、放疗都没有什么效果了。所以说,实际上很多的靶向药物是在原来的化疗的基础上的,对后面的一个补充,而且是非常有效的补充。

   

这是我们表皮生长因子受体的信号通路,参与实验室工作的同学以后会知道,比如说,这个EGFR表达的时候会引发一系列的信号通路。这是体内的一个细胞,通过引发一系列的生物活动、分子活动,使得这个到了细胞核以后,肿瘤细胞的DNA不断地扩展,扩展以后整合成RNA,使得细胞无法控制生长,这就是其中一个非常重要的靶点。理论上来讲,我们要是可以医治这里面的任何一个通路环节,都可以达到杀死肿瘤细胞的目的。但是实际上我们要把整个过程完成的话,需要大量的研究才能做到。因为当你去发现了这个分子,着手去研究后,你会发现很多问题存在,这个问题存在的时候你又需要想办法去控制它。我和我的研究生、高年级的同学讲述过,其实我们做药物研发是一个没有止境的过程。你不用担心找不到工作,为什么呢?因为你的药下去以后,和它相干的一些物体又出现了。刚刚讲到靶向药物有非常多的优点,不管是化学治疗、放疗,还是其他的治疗也好,都有很多的优点。但我们在实际使用过程中,又会产生很多新的问题,所以说我们现在不同的药物有不同的符合时间,比如说会有第一代、第二代、第三代,你需要不断地用方法来控制一代药物造成的不利的因素。

   

实际上,理想的靶向药物,其实刚刚已经介绍过了,它有以下的一些特点,前面是哪些特佂可以达到作为靶点的研究以及靶点的开发。同时,它要具有这些特异性的效果,一是它要可以跟你想做的靶分子特异结合,就是你做出的分子它只跟一个靶点结合,它不跟其他的靶点结合。如果你做出来的药还可以跟其他的靶点结合的话,这就不是我们理想的药。同时,它跟靶分子结合的时候,它表现出的亲和力很高,就是和体内特异性的物质紧密地结合,而且它的分子量不能太大,不然透不过肿瘤膜,因为它要到肿瘤细胞上去,如果达不到的话,结合能力再高也是空的。那么,它要有比较好的比较稳定地这样一个结构。如果做出来一个药,在还没有到达肿瘤位置的时候就变成别的东西了,比如说被降解了,或者是被其他的分子改变了结构,这样的分子也是不够理想。同时它还与治疗对象要有同源性,主要是讲抗体。我们实验室主要是讲小分子画像抗体,就是有机小分子,实际上靶向药物还有另外一大块,我们叫做抗体药物。这个抗体药物是另外一个研究的对象。这里跟大家简单的介绍肿瘤的靶向的药物的一些特征。一是什么样的药物可以作为靶向药物,另外就是我们在选靶点的时候应该怎么样的选,什么样的靶点比较合适,这些特征决定了我们研发的一个总体的思路。我们实验室的话,一直在这块有所研究,我们整个实验室总共有三十几个PI,自己核心实验室大概就七八个成员,我们这几个成员平均每年可以发表四到五篇SCI文章,每年有一两个专利可以出去。但是实际上,跟我们国际上现在的研发速度还是跟不上,客观来讲,我们的研究条件跟北京上海这些大的城市来比还是有些距离,但是,我们研究的方法和手段跟国际是接轨的。因为我们的实验室建的话,完全是根据我在美国工作的条件建起来的,大家有兴趣有时间的话,可以去我们实验室参观。

   

下面介绍一下靶向药物的分类和一些代表性的药物,靶向药物主要分为小分子和抗体,抗体药物有很多种,而且很多都是已经在临床上应用。为什么我们实验室不做抗体药物,因为它存在一个弊端,就是不稳定。我们现在通过生物基因工程等这样的一些手段在解决这个问题,包括它的稳定、制备等在不断的改善。这些是常用的小分子靶向药物,也是我们实验室人员最感兴趣的。这样一些靶向表皮生成因子,常见的有吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、拉帕替尼及格列卫等。大家可能看了电影《我不是药神》,这个电影就是根据格列卫的开发改编而来的。从电影里面可以看到做出一个成功的药是多么自豪,电影中的格列宁,这个药国家现在已可以进口。在今年四月特批的,对于这样的一些靶向药物,以前只有美国这样的发达国家才有,进口会有很大的阻力。但是,今年的四月二十八号开始,我们可以进口一些国际上的药,所以这个格列宁已经不像电影里面那样难以拿到。但是也有一些专利受保护的药物没有进口。我也经常收到一些病人的信息,问我有没有药的渠道,严格来说这是非法的,但是为了治病,你看到病人还有他的家属给你发来信息的时候,就会想尽办法去解决。我也有部分渠道,但是这种渠道只是个体对个体。不存在从中有什么差价,甚至我会给病人一些资助,因为对于病人来说他们太困难了。这个格列宁的这个故事就是基于这样的一个靶点Bcr-abl,叫做络氨酸激酶抑制剂。还有一个就是这个所谓的多靶点,然这里面就有索拉非尼,舒尼替尼这样的一些药,你们现在可以很容易地去百度找出它的结构以及哪个公司开发的、使用情况,这一类信息都可以很容易找到。这就是现在正在开发的一些小分子的药物。我们实验室一直在做小分子药物,我们的部分小分子药物已经上了临床。这是抗肿瘤的的一个机制,我们知道,有时候都是同一种病比如乳腺癌肺癌,但是它的发病机制不一样,它的高表达的分子不同。我们讲靶向分子的时候大家一定要注意,它有两个分子,一个是肿瘤本身的分子,从化学角度来讲,我们说是化合物。但是实际在医学上,细胞里面的一些蛋白也叫做分子、靶点。它的机制是很多的,有的病人是一阶段高表达,有的病人是一阶段不表达。那么如果不是一阶段表达你就不能用一阶段的药,就要把它特异性的那个靶点找出来,然后我们再针对性地用药。由于靶向药物现在还是新生事物,大面积使用还不到20年,21世纪以后,对于它的分类还不是很明确。有的是小分子,有的是大分子,有的按照作用来分,有的按照作用特点来分。还有待在座的同学以后慢慢的梳理,相信在座的同学里有些就可能就是其中的专家。还有一种分类,是按照功能来分。比如说影响细胞增值的,有的是影响细胞凋亡的,有的是影响细胞通路的,有的是特异性抑制肿瘤细胞转移的,有的是对于肿瘤细胞耐药性有效果的。实际上这个抗体药物,每年的基准都是很大的,现在的分子生物学还有基因工程的手段使得抗体药物的生产和保存不像之前的那么的困难,所以说抗体药物实际上是未来发展的趋势。但是在我们国家,抗体药物还处于很早期的阶段,我们抗体药物也有很多成功的公司,比如说恒瑞制药,成功的公司在这方面也做了很多的工作,但是跟国际上比还是有很大的距离,因为我们的起点太低。最近发生的一件事情,就是我们国家和美国的知识产权的纠纷。习总书记提出,我们的关键的技术要掌握要自己手里。药物的开发,实验室的同学知道,如果不是开会,我一般都待在实验室做实验,思考如何尽快的把我国的自主研发水平提高。从原来的水平达到领先水平,也就是引领这个领域。如果不能引领这个领域,一直跟在别人后面,那么永远都是被动的,在座的有些同学可能觉得美国做的太过分了,但是美国这样做是有深层次的原因的,举个简单的例子,美国总共才三亿多四亿不到的人口,它能够在世界水平上领先那么多,那就是人家那是人做出来的,就是人家几十年几百年的积累,天天在实验室做出来的、干出来的。如果就直接拿到中国来,人家投入那么多,你只要仿制,这就是深层次的原因。我要告诉同学们,要努力学习,一是要为家里争气,也是要为国家争气,你们一定要用大学四年的学习以及以后的学习,把我们整个国家的研究水平提高,提高以后,你获得技术后,别人对你就刮目相看。这样的话,不用总去跟风,甚至还去抄、去偷,习总书记亲自讲过,关键技术是讨不过来的,是偷不过来的。你拿到以后肯定会有问题,存在风险。为什么把华为任总的女儿抓走了,把那个张教授抓走,那个张教授做的是国际尖端的技术,现在手机的信号跟它密切相关的。那美国人就想方设法的阻断,不能让技术流入我们中国,这里也有一些原因,肯定原因不完完全全的在我们中国,美国肯定也有它强势的地方,但是人家抓的话肯定也是有一定的道理的。最后的事情的结果如何,大家可以去跟踪注意一下,我想跟大家说的意思是大家一定要努力学习,刻苦工作,把我们国家的整体的研发水平提高。然后就是抗体药物的特点,比如说它有好的亲和性,毒害作用不大,不像小分子,小分子严格意义上还是一个化学药物。我们原来的化疗和实验也是小分子,但是我们现在讲的小分子跟以前的化疗药物的小分子不一样,因为它赋予了靶点这样的一个意义就不一样了。这是这个抗体药物作用于肿瘤细胞的每一个机制,这个个性化治疗实际上就是同样的一种病的症状,不同而病人产生的原因不一样,以至于要用不同的靶点或者靶标来处理,用药只能对肿瘤特异性这个分子起作用,极大提高药的作用效果。同时对耐药性的细胞产生杀伤作用,就是前面一段时间用来化疗药物,后再用靶向药物对耐药细胞有特异性。所以说,靶向药物的优点和药效一出来,大家可以看到药物发展历史,实际上出现这个靶向药物和个性化,是在2001年后才慢慢兴起,实际上肿瘤病的出现是在二十世纪四十年代。在这之前,全世界肿瘤病人还是非常地少,我后面会稍微提一下这个环境对这个病的发生是非常严重的一个问题。那么回到了我们的主题,这个靶向治疗是个什么概念呢?它就是利用一个特异性载体或者其他的能够杀伤肿瘤细胞的活性物质,选择性地运用到肿瘤的部位上,把治疗作用和药物效果尽量限制在特定肿瘤细胞或者靶细胞或者组织或者器官里面。对于正常细胞,组织和器官尽量不影响,从而提高药效,减小毒副作用。这是靶向药物的中心思想和中心理论。

   

做药物研发是个漫长的过程,不是那么简单,不是一下子成药出来。从最先开始到慢慢成药,需要二十亿美元资金。但是我们可以采取不同的方法,这个靶向药物治疗可以有特异性的治疗肺癌,我们可以采取吸入式,把药附着在一个气体,通过这个气体把这个药吸入到肺里,那么你这个肺癌就可以得到医治。而且没有影响到其他器官,这就是器官医治。比如我们有的是膀胱肿瘤,我们可以通过尿道灌入到病人体内,若不理想,你会影响到整体的功能,尽管你是特异性的达到膀胱肿瘤。这个药物在使用时,我们要注意一些事项。它使用时会产生过敏性休克,我们叫免疫反应,这是临床上需要研究的一个问题。包括PDL-1,它在使用的时候能够使病人死亡率降低,我们还在研究哪些病人适合PDL-1,哪些病人不适合PDL1,学校还在进一步研究。

   

下面我们一起来探讨一下具有代表性的一些药物和临床运用。你比如说这个要,我们叫liduoxi单抗,商品名叫做美罗华。它在97年上市的,是对CT-20一个抗原特异性结合的一个抗体药物。对于肿瘤,如果是ct-20包围了它们,就适合于这样一个病的治疗。对于不是ct-20包围的,这样的病人就不适合这个药。这里我反复给大家交代一个概念,就是为什么我们给药的时候事先对病人的病理进行详细的分析,知道他发病的原因是什么,我们再有针对性的选择,道理就在这里。这个药主要是用来治疗淋巴瘤,这个淋巴瘤又分得很细,我就不详细讲了。每一个肿瘤又分很多类型,一旦它分的很细了之后,有些是很多病人都会有的,但是有一些它的发展没有那么多,只有百分之一,百分之三的病人才有,这个时候我们开发这些药,开发成本就很高,所以这就是为什么靶向药物的治疗价格昂贵原因就在这里。好不容易开发一个药出来,比如有百分之八十的肺癌病人是非小细胞和非小肿瘤,那么还有小细胞肺癌,还有其他类型的肿瘤,那么研发这样一个药,你就不能用。病人的普及率就很低,就导致药物的成本提高,淋巴瘤、AMCCCL很多很多,一个淋巴瘤类型那么多的时候,那么靶点和用药范围很受限制。所以说这个CT-20这样一个靶点我们只能针对性来使用。这是一级研发,是非常有意思的一个靶点。前面已经做了很多的介绍。实际上,对于yijiyanfa,我们实验室也在做,我们采取什么方法呢?一个是开发它的新的结构,另外一个我们提高了原有的一个靶点药的敏感性,可以提高原来的药效果,同时在开发的时候我们试图去寻找一些结构不一样的这样一个新的抑制剂。对于这样一个抑制剂我们已经有第四代产品出来了。后面还会有五代六代,我相信,研究技术在不断进步。我们不断开发新的药,就是因为这个信号通道是一个非常复杂的一个过程,理论上抑制了其中某一个步骤,可以使肿瘤细胞死掉。实际上你把药加上去以后,肿瘤细胞会反弹,对你的药产生其他作用。就像水流下来,这个河流被堵住一个地方后,水从别的地方流。理想的效果是把水给去掉,但你把水全部堵住也不行,因为正常植物也需要水,一样的道理。这里面有很多研发的机会,思路和途径在不断进行,很多新的靶点和药物出现。那么重点给大家介绍一个,叫做hesait。实际上它是一个抗体药物,它是在治疗乳腺癌中非常成功的一个药物。它是特异性医治h2的一个药。它对hei2过度表达的转移性乳腺癌有效果。这个靶向药比较昂贵,在临床运用的时候我们一般先用化学药物,将这个肿瘤医治一段时间后,当这个肿瘤产生耐药性后我们再上靶向药物。一开始上靶向药物,对很多家庭是负担不起的。而且他适合于晚期的一个或多个病人的转移性的治疗。一般来讲,它不单用。它可与传统化学药物进行连用,增强其效果。因此这是一个非常好的一个抗体性药物。

   

除了我们讲的疾病机理,还有抗体药物,叫aibituo。它比较成功,开发的时间相对短一点,是2004年开发的。对yijiyanfa有很强的结合力。它能够分辨生长因子结合位点,阻止配体的激发计划,它抑制了相关酶的活化,阻断了肿瘤细胞的增值和相关的信号通路。这个信号通路就是我门前面提到的通路。从而抑制细胞的一个增殖,能够抗血管的增殖和转移。这是这个抗体药物临床试验的一些效果。这个药在2007在我们国家成功上市了,但不是我们国家自己开发的。这个药是唯一可逆转化疗耐药的药物,所以抗体药物是非常好的一种药物。

   

再介绍一下格列卫。格列卫实际上在美国临床2001年开始使用,而我们国家,大家从电影中可以看到到,今年才开始允许进口。实际上,我们很多病人丧失了17年时间得到这个药的机会。这个药是非常成功的。我们国家为什么产生这种政策,是有原因的。因为这个药进来以后对我们传统的制药产业是一个很强的冲击。我们的市场不能完全让国外的市场占领,我们要保护我们国家自己的制药产业,这也是我们国情导致的。因为电影会有一些渲染,会从某种程度上过度去强调某种概念,大家看了以后不要有什么别的想法,似乎我们国家不让这个药进来好像是我们政府做的一个很坏的事情。其实政府也有自己的原因。如果我们能做出比格列卫更好的药,我们就不需要这个药进来。这也是习总书记告诉我们的,我们现在唯一能做的就是把我们国家整体的科研水平提上来,甚至超越其他民族,那我们民族在世界上就可以立于不败之地。这是格列卫主要的机制。实际上格列卫适合胃肠道患者,对于慢性粒细胞白血病急变期、加速期等慢性疾病的一些患者是有特备效果的。我给大家树立一个概念,就是靶向药物是非常昂贵的,很多情况都是运用晚期的一些患者,早期用的不多。这是用法用量,剂量的调整,以及临床的一些反应。我们已经不是传统的药学,我们现在有一些新的概念,叫做临床药学.以前的药剂师只是在药房发发药剂,现在不是了,我们还要跟踪病人用药后的反应,根据病人不同反应调整治疗方案。随着全球医学的发展,我们药学也在不断进步,研究水平和治疗水平在迅速提高。临床药学包括很多信息,都是很多科学家与临床结合的的结果,会运用到我们后来的临床应用。这就是为什么我们国家的医生,特别是三甲医院比如我们省人民医院,所有医生都必须要做研究,他必须要在做研究过程中提高对病人本身的认识,他才能跟上这个时代,包括治疗手段,治疗方法。我们有一个靶向治疗专业委员会,我们省肿瘤的主任是委员会主任,我是委员会副主任。我们和他们进行技术结合,拷贝一些临床数据,投入到研究里面去,这个结果你拿来以后对病人进行专业化治疗并进行修改调整。

   

这个药叫吉非替尼,它的商品名叫做易瑞沙,主要适合于转移性非小细胞肺癌。他现在进入了二线治疗,要把它拉入到一线治疗,但是临床效果还不是那么好。因为在这个医院治疗一线治疗还不是那么的厉害,靶点医治以后会产生其他的靶点通路。它对我们中国人,尤其是对女性乳腺癌的病人效果比较好。

   

索拉非尼(Sorafinib)这是一个很有意思的药物,它的另一个名字叫多吉美。它的研发时间和上市时间同前面不一样,是在2005年,在前面这些药物之后推出来的。用于治疗晚期肾癌,是第一个治疗肾癌的靶向药物。现在在我们国家也用它来治疗,我们在做了很多关于它的耐药机制的探讨,试图开发新的一些药物。如果有机会,大家可以去省肿瘤医院看看。两个星期以前,我去参加省专家考察。我就跟一个省肿瘤医院医生一起探讨了这方面的内容,他很有兴趣,有一个很有意思的靶点,叫做血管内皮生长因子。它与血管生长密切相关。肿瘤很重要的特征就是血管。大家有兴趣可以到我的实验室去,今天我们研究生刚刚从小鼠身上建立了肿瘤模型,里面有很多很多血管。大家有机会可以去省肿瘤医院病理科,有很多病人身上取下的肿瘤组织。大的有十几斤,小的也有几斤。因为正常的细胞要供血,但是血管瘤就是供血太多了。做任何事情都要有一个度,包括我们锻炼,你不锻炼是肯定不行的,但是过度锻炼也不行,简单的一个道理,长寿的并不是运动员。做任何事情都不能超过这样一个度。正常人需要血管,但你血管不能多,多了细胞就变成肿瘤了,需要一个平衡。病人就是肿瘤里的血管太多了,我们这样用一个药特异性医治。这个说起来比较抽象,看血管是临床的一个优势。这里面有很多和前面讲的不一样的地方,很重要的就是抗体、大部分肿瘤血管都很密集,有它的缺点。

   

   单抗,可以用来治疗肺癌。这个药物还没有进入我们国家,至少医保还没进。但这个药是非常好的。肿瘤细胞的这个东西是高了的。正常细胞这个少了,这个药进入以后,就特异的选择肿瘤细胞。这个药进去以后,对正常细胞是不会起作用的,能够维持正常的器官的一些功能,所以这个药是非常成功的,靶向药物研发成功之后,最近二十年,这个很多病人就会发现受益很多,整个的治疗的需求在急速增加,这个抗体药物有非常多的临床应用。而实际上,贝伐单抗的临床应用有很多的禁忌,就是象征控制血管生成的这样的一个细胞如果在手术的时候破坏了,手术了以后,正常的伤口需要愈合,愈合的话就需要血管,这时用这个抑制剂,正常的血管愈合就会受到影响,所以用药的时候应要根据临床的一些依据。恩度也是一种抑制剂,在05年我们获得了新药证书,但是此药效没有前一个药的效果好,我们国家用这个药,主要可能是这个药的质量。所以说我们做研发,就要做顶级的,要做超过西方国家的一些药,这样的话,我们才能真正地引领这个领域,如果做出来的药效果比之前的还差,就没有这个必要,这是实验室低水平地重复,虽然在一定程度上有效果,但是远远不能超过。最后,讲一些存在的问题,靶向药物实际使用时存在问题。一是应用的范围的限制,只有在高表达的某一个部分才有用,在其他的部分没有用。就是病人的人群的应用受限制。之前讲的化疗药物,它能够产生耐药,但实际上,靶向药物产生耐药的速度比化疗药物还要快,因为它特异性地医治某一个靶点;二是瘤细胞很容易产生靶,肿瘤对它产生耐药性的速度非常快,所以我们药物在应用的时候要迅速开发第二代第三代甚至第四代;三是靶向药物价格昂贵,因它的化学结构复杂,其开发成本和治疗成本高。药物毒性不是问题,靶向药物的毒性非常非常低,基本上用药以后,不会出现头晕、掉发、呕吐这些问题。王老师给大家列出了临床用药上的一些实验意外,国内要招募临床试验的病人很难,在美国相对来讲要容易一些。我不是种族歧视的人,但是在美国会招很多黑人进行临床试验。我们国家很难招募,因为大家比较保守。接着,介绍一下靶点的检测,检测出来是什么类型的肿瘤,用什么类型的药,所以靶点检测很重要。再简单地介绍一下乳腺癌,乳腺癌的一个靶点BRCA1/2,你们可能了解美国影星Julia,她的家族因为有这个BRCA1/2的高表达,她担心会遗传,把自己的卵巢和乳腺都切掉了。   

   

跟大家分享了一些故事,可能比较难得理解,毕竟都是一些比较新的概念。这张图片是我在美国工作时的一个城市,很多的世界各地的人都过来滑雪,非常漂亮,环境非常好。我为什么跟大家放这张图呢?因为病有很大原因受到环境影响,所以我们一定要保护好环境,我非常欣赏习近平主席讲的一句话“绿水金山就是金山银山”。

   

我的演讲到此结束,谢谢大家!

   

主持人:感谢杨教授为我们带来的精彩演讲,现在大家有什么问题可以现场提问。

   

学生:杨教授你好,我想问一下现在一个比较热门的话题,就是抗癌的疫苗和靶向药物有关系吗?

   

杨小平:疫苗实际上跟我讲的靶向药物不一样,疫苗实际上是在疾病产生之前就提前预防,疫苗实际上是特异的的针对有家族遗传史的情况,这是我们未来的一个理想的、真正的使我们肿瘤彻底地从地球消亡的一个很有效的手段,但是对我们国家来讲,这个计划还是早了点,未来可能会实现。

   

学生:谢谢杨老师。

   

学生:杨老师您好,我想问一下这个靶向药物治疗和平常的药物治疗相比会感受到生理上极大的痛苦吗?

   

杨小平:关于这个靶向药物,刚才我们讲了一个很大的优势就是能避免痛苦,不会给病人带来痛苦,但是有一个问题,有些家庭负担不起。

   

学生:谢谢杨教授。

   

主持人:非常感谢杨教授的讲解。本次精勤讲堂到此结束,谢谢大家!

编辑 佘雯静